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心脏病是全球死亡的主要原因。因此，开发治疗罕见和/或常见疾病的新方法至关重要。现在，专注于心脏病的公司TenayaTherapeutics发表了新发现，将组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)的发现描述为一个有前途的治疗靶点。此外，临床前数据表明，一种小分子候选药物——选择性HDAC6抑制剂——可能是心力衰竭的潜在治疗方法。

这项工作发表在《科学转化医学》上的文章中，“利用深度学习进行表型筛选，确定HDAC6抑制剂在扩张型心肌病BAG3小鼠模型中具有心脏保护作用。”

TenayaTherapeutics首席科学官TimothyHoey博士表示：“虽然心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因，但治疗发现的创新面临着识别靶点并在人体组织中进行验证的挑战，这些靶点可以解决心脏病的潜在机制。”“本文中提出的研究强调了我们的HDAC6抑制剂出色的靶点选择性和心脏保护特性。我们期待将TN-301(我们管道中第一个使用这种方法发现和验证的候选产品)推进到临床研究中。”霍伊补充道，这种方法结合了基于人类细胞的疾病模型和机器学习算法。

扩张型心肌病(DCM)——其特征是心输出量减少以及左心室变薄和扩大——最终导致心力衰竭。Tenaya的研究人员使用缺乏B细胞淋巴瘤2(BCL2)相关athanogene3(BAG3)的诱导多能干细胞来源的心肌细胞(iPSC-CM)作为DCM的体外模型。

使用包含5500种生物活性化合物的库和siRNA验证，研究小组发现，在BAG3缺陷的人类iPSC-CM模型中，HDAC6抑制可防止肌节(心肌的基本组成部分之一)受损。

然后，他们通过药物化学努力开发了一系列新型HDAC6抑制剂，其中包括结构和功能相似的TYA-018和TN-301。TYA-018用于TenayaHDAC6抑制的临床前体外和体内研究，而TN-301正在进入临床研究。

随后，研究小组将这一发现转化为BAG3心肌细胞敲除(BAG3cKO)小鼠DCM模型，结果表明用两种异构体选择性抑制剂(tubastatinA和一种新型抑制剂TYA-018)抑制HDAC6可保护心脏功能。

更具体地说，当在DCM的BAG3敲除小鼠模型中进行评估时，TYA-018对HDAC6的抑制表现出选择性酶抑制，对HDAC6的偏好比HDAC家族其他成员高出2500倍以上，减少了肌节损伤，改善了心脏功能扩张，并保护左心室功能免于迅速进行性衰退。

这些发现表明，将iPSC-CM与表型筛选和深度学习相结合可能能够加速药物发现。基于这一临床前评估，Tenaya希望开发TN-301，用于治疗射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。该公司计划于今年晚些时候向FDA提交一份IND申请，以在人体临床研究中研究TN-301。